[BioS] "처방 1위 'DPP4-억제제', 망막병증 악화 가능성"

서울대병원 김효수 교수팀(선도형 세포치료연구사업단 이춘수 박사)은 사람 세포와 쥐를 이용한 연구에서 DPP4-억제제가 대조군에 비해서 망막혈관병증을 유의하게 악화시킨다는 것을 확인하고 그 기전을 규명한 논문을 8일 공개했다.

당뇨병은 심장/뇌혈관계 질환, 콩팥 부전, 망막혈관병증 등의 합병증을 동반하는데 적절한 혈당관리는 이런 합병증은 물론 사망률을 감소시킨다. 이를 위해 다양한 경구용 혈당강하제들이 개발돼 사용되고 있다.

이 중 DPP4-억제제는 혈당을 낮추는 인크레틴 분해를 억제해 인크레틴 혈중 농도를 증가시킴으로써 혈당을 하강시키기에 당뇨병약제로 시장에 출시돼 가장 판매량이 많은 약으로 등극했다.

김 교수팀의 연구는 DPP4-억제제가 SDF-1α (Stromal cell Derived Factor)의 분해도 억제해 조직/혈중에서의 농도를 증가시킨다는 것이다. SDF1은 염증, 저산소자극에 의해서 많은세포에서 분비하는 사이토카인으로서 혈관투과성과 신생혈관생성을 증가시키는 물질이다.

따라서 DPP4-억제제 투약으로 망막조직세포에서 분비하는 SDF의 분해가 억제돼 누적되면 망막혈관의 투과성이 증가하고 신생 혈관이 만들어져서 망막혈관병이 악화된다는 설명이다..

김 교수팀은 혈관내피세포를 이용한 면역형광염색에서 DPP4-억제제가 세포 사이의 연결 부위를 느슨하게 해 혈관내피세포의 투과성이 증가되는 것을 확인했다. 쥐를 이용한 망막혈관실험에서 DPP4-억제제를 투약 받은 쥐는 위약을 투약 받은 쥐에 비해서 망막 혈관의 누수·누혈 현상이 3배나 증가했고 신생혈관 생성이 현저히 증가했다.

특히 당뇨를 유발한 쥐 모델에서는 망막병증이 1.5배 증가했다. 이러한 악화 효과는 SDF 인자를 누적시킨 결과였다.

국제적으로 수행된 대규모 임상연구 결과에 의하면, DPP4-억제제를 투약 받은 환자들은 심부전으로 병원에 입원하는 경우가 현저하게 증가했다. 김 교수팀의 연구에 따르면 DPP4-억제제가 폐혈관의 투과성을 증가시켜 폐부종을 유발하고 이로 인해 심부전 증세를 초래한다는 새로운 가설을 제시하고 있다.

김 교수는 “이 연구를 통해서 DPP4-억제제는 당뇨병 환자에서 당뇨병성 망막병증을 악화시킬 개연성이 충분하기에 정기적으로 망막병증 추이를 점검하는 것이 필요하다"고 말했다.

그는 이어 "이번 결과를 제약산업계에 투영한다면 이상적인 약제를 개발할 수 있을 것"이라면서 "인크레틴은 누적시켜서 혈당을 강하시키면서 SDF1은 누적시키지 않는 ‘인크레틴-특이적 DPP-억제제’를 개발하는 것"이라고 설명했다.

이번 연구결과는 세계적 과학학술지 '네이처'의 자매지인 사이언티픽 리포트 (Scientific Reports)에 7월 6일 발표됐다.